Проект руководящих принципов испытаний на стабильность версии китайской фармакопеи 2020 для комментариев

9001 Руководство по испытаниям на стабильность лекарственных препаратов и препаратов

(Красный цвет означает, что он будет удален.，Синий цвет означает новый)

I. Сырьевые лекарственные средства

Сырьевые препараты проходят следующие испытания.

(i) Испытание факторов воздействия

Испытание проводилось в более интенсивных условиях, чем ускоренное испытание. Его цель заключается в изучении присущей лекарственному препарату стабильности, понимании факторов, влияющих на его стабильность, и возможных путей разложения и продуктов разложения, а также в обеспечении научной основы для процесса производства, упаковки, условий хранения и разработки методов анализа продуктов разложения. Испытуемый может быть выполнен с помощью одной партии исходного препарата, который помещается в подходящий открытый контейнер (например, в бутылку для измерения или чашку Петри), разделен на тонкий слой толщиной 5 мм, а сыпучий сырьевой препарат - на слой толщиной 10 мм для следующих испытаний. Когда в результате испытаний обнаруживаются значительные изменения в продуктах разложения, следует учитывать их потенциальную опасность и, при необходимости, проводить качественный или количественный анализ продуктов разложения.

(1) В подходящей чистой таре, открытой для высокотемпературных испытаний, образец помещается при температуре 60°C в течение 10 дней и отбирается на 5 - й и 10 - й дни для проверки в соответствии с проектом проверки устойчивости. Если содержание в испытуемом материале ниже установленного предела, то испытания проводятся таким же образом при температуре 40°С. Если 60°C: нет значительных изменений, испытания 40°C больше не проводятся.

(2) В закрытом контейнере с постоянной влажностью, открытом для испытания на высокую влажность, при температуре 25°C при относительной влажности 90% ±5% помещается в течение 10 дней, на 5 - й и 10 - й дни отбираются пробы, которые проверяются в соответствии с требованиями проекта исследования с упором на стабильность, и в то же время точно взвешиваются вес образца до и после испытания, чтобы проверить свойства влагопоглощающего прилива для испытания. Если всасывание влаги увеличивает вес более чем на 5%, то при относительной влажности 75% ±5% испытание проводится таким же образом; Если всасывание влаги увеличивает вес менее чем на 5%, другие исследовательские проекты отвечают требованиям, это испытание не проводится. В условиях постоянной влажности в нижнюю часть герметичной тары, такой как сушилка, может быть помещен насыщенный солевой раствор, и в зависимости от требований различной относительной влажности можно выбрать насыщенный раствор NaCl (относительная влажность 75% ±1%, 15,5 ~ 60°C), насыщенный раствор KNO3 (относительная влажность 92,5%, 25°C).

(3) Испытание на сильное освещение для испытания отверстия образцаСветильник.Внутри светового ящика или другого подходящего светового устройства,Источники света могут выбирать любой источник света, который выводит свет, похожий на стандарт эмиссии D65 / ID65, или подвергается воздействию как холодных белых люминесцентных ламп, так и ближних ультрафиолетовых ламп, иВ течение 10 дней при освещении 4500Lx ±500Lx образцы отбираются на 5 - й и 10 - й дни и проверяются в соответствии с критериями устойчивости, уделяя особое внимание изменениям внешнего вида испытуемого.

Что касается осветительных устройств, рекомендуется использовать стереотипное оборудование "регулируемый световой ящик", также может быть световой шкаф, установленный в ящикеКоличество солнечных лампСоответствующий источник светаДостижение заданной освещенности. Высота стенда для испытания в ящике может быть отрегулирована, над ящиком установлен вытяжной вентилятор, чтобы исключить возможное тепло, ящик оснащен фотометром, который может контролировать освещение в коробке в любое время, световой ящик должен быть защищен от помех естественного света и поддерживать постоянную освещенность, одновременно предотвращая попадание пыли в световую коробку человека.

Кроме того, в зависимости от характера препарата при необходимости могут быть разработаны испытания:Исходный препарат исследует pH в растворе или суспензии или в более широком диапазоне pHКислород и другие условияСледует изучитьВлияние на стабильность препарата и изучение методов анализа продуктов разложения. Инновационные препараты должны проводить необходимый анализ свойств продуктов разложения.Замороженное и сохраненное сырье лекарственные средства должны проверять на изменение качества продукции в условиях многократного замораживания и оттаивания. В тех случаях, когда доказано, что некоторые продукты разложения не образуются при ускоренном или длительном размещении, специального обследования не требуется.

(ii) Ускоренные испытания

Испытание проводилось в ускоренных условиях. Его целью является изучение стабильности препарата путем ускорения химических или физических изменений препарата и предоставление необходимой информации для проектирования, упаковки, транспортировки, хранения препарата. Для испытания требуется 3 партии, упаковка в соответствии с рыночной продажей, при температуре 40°C ±2°C, относительной влажности 75% ±5% в течение 6 месяцев. Используемое оборудование должно быть в состоянии контролировать температуру ±2°C, относительную влажность ±5% и контролировать реальную температуру и влажность. В течение первого месяца, двух месяцев, трех месяцев и конца шести месяцев испытательного периода образец был взят один раз, и проверка проекта была сосредоточена на стабильности. При вышеуказанных условиях, если в течение 6 месяцев испытуемый не соответствует установленным стандартам качества, ускоренные испытания должны проводиться в промежуточных условиях, т.е. при температуре 30°C ±2°C и относительной влажности 65±5% (с использованием насыщенного раствора Na2CrO4, 30°C, относительная влажность 64,8%).Время, не менее 12 месяцев, должно включать в себя все исследовательские проекты, а тестирование должно содержать не менее 4 точек времени для начального и окончательного (например, 0, 6, 9, 12).Ускоренные испытания, рекомендуется использовать водоизоляционный электротермостатический инкубатор (от 20 до 60°С). В коробке помещается сушилка с насыщенным солевым раствором определенной относительной влажности, оборудование должно иметь возможность контролировать требуемую температуру, а температура каждой части оборудования должна быть равномерной и пригодной для долгосрочного использования. Могут также использоваться термостаты с постоянным содержанием влаги или другое соответствующее оборудование.

Лекарства, которые особенно чувствительны к температуре, как ожидается, будут храниться только в холодильнике (от 4 до 8°C), ускоренные испытания этого препарата могут проводиться при температуре 25°C ±2°C и относительной влажности 60 ±10% в течение 6 месяцев.

Для лекарственных средств, предназначенных для замораживания и хранения, группа образцов должна быть подвергнута испытанию в надлежащее время при температуре (например, 5°C ± 3°C или 25°C ± 2°C), чтобы понять последствия кратковременного отклонения от условий хранения этикеток (например, при транспортировке или обработке) для лекарственных средств.

(iii) Долгосрочные испытания

Долгосрочные испытания проводятся в условиях, близких к фактическому хранению препарата, и призваны обеспечить основу для определения срока действия препарата. Для испытания 3 партии, коммерческая упаковка, при температуре 25°C ±2°C, относительной влажности 60% ±10% в течение 12 месяцев или при температуре 30°C ±2°C, относительной влажности 65% ±5% в течение 12 месяцев, что учитывается из различий в климате между южным и северным Китаем, что касается двух вышеуказанных условий, которые выбирают исследователи. Отбор проб производится каждые 3 месяца, в течение 0 месяцев, 3 месяцев, 6 месяцев, 9 месяцев и 12 месяцев, соответственно, в соответствии с проектом проверки устойчивости. Через 12 месяцев, все еще необходимо продолжить исследование, соответственно, 18 месяцев, 24 месяца, 36 месяцев, взятие проб для тестирования. Сравните результаты с 0 месяцами, чтобы определить срок действия препарата. Из - за фрагментарности экспериментальных данных статистический анализ, как правило, должен проводиться при 95 - процентном пределе достоверности для получения разумного срока действия. В тех случаях, когда результаты статистического анализа по трем партиям менее различны, в качестве срока действия используется среднее значение, а в случае больших различий - короткий срок действия. Если данные указывают на то, что результаты измерений изменяются незначительно, что указывает на то, что препарат стабилен, статистический анализ не проводится.

Лекарства, особенно чувствительные к температуре, долгосрочные испытания могут быть помещены при температуре 6°C ±2°C в течение 12 месяцев, в соответствии с вышеуказанными требованиями времени, после 12 месяцев все еще необходимо продолжить исследование в соответствии с правилами, чтобы установить срок годности в условиях низкотемпературного хранения.

Для препаратов, предназначенных для замораживания и хранения, долгосрочные испытания могут проводиться при температуре - 20°C ±5°C не менее 12 месяцев.

Температура, используемая в долгосрочных испытаниях, составляет 25°C ±2 °C, относительная влажность - 60,0 ±10%, или 30°C ±2 °C, относительная влажность - 65,0 ±5%, в зависимости от климатического пояса. Климатический пояс показан в таблице ниже.

II. Лекарственные препараты

Исследование стабильности лекарственных препаратов, прежде всего, следует ознакомиться с соответствующей информацией о стабильности лекарственных препаратов сырья, в частности понять влияние температуры, влажности, света на стабильность лекарственных препаратов сырья, и в процессе скрининга рецепта и технологического проектирования, в соответствии с характером основного лекарства и вспомогательных веществ, со ссылкой на методы испытаний лекарственных препаратов сырья, провести испытание факторов воздействия, ускоренное испытание и долгосрочное испытаниеПри соблюдении определенных условий можно использовать скобки и матричный метод для упрощения схемы испытанийА.

(i) Испытание факторов воздействия

Цель этого испытания фармацевтического препарата заключается в изучении обоснованности назначения препарата, а также производственных процессов и условий упаковки. Для испытания в одной партии, подается образец, такой как таблетка, капсульный агент, инъекционный агент (инъекционный стерильный порошок, такой как силин в бутылке, не может открыть крышку бутылки, чтобы сохранить целостность уплотнения), удаляется наружная упаковка, помещается в подходящую открытую тару, проводится испытание на высокую температуру, испытание на высокую влажность и испытание на сильное освещение, условия испытания, метод, время отбора проб и исходный препарат одинаковы, ключевые исследовательские проекты перечислены в таблице.

Для промежуточных продуктов или фармацевтических препаратов, подлежащих замораживанию и хранению, необходимо проверить изменение качества продукта в условиях многократного замораживания и оттаивания.

(ii) Ускоренные испытания

Цель этого испытания, которое проводится в ускоренных условиях, заключается в изучении стабильности фармацевтического препарата путем ускорения химических или физических изменений фармацевтического препарата и предоставления информации, необходимой для оформления рецепта, совершенствования процесса, исследования качества, улучшения упаковки, транспортировки, хранения. Для испытания требуется 3 партии, упаковка в соответствии с рыночной продажей, при температуре 40°C ±2°C, относительной влажности 75% ±5% в течение 6 месяцев. Используемое оборудование должно быть в состоянии контролировать температуру ±2°C, относительную влажность ±5% и контролировать реальную температуру и влажность. В течение первого месяца, двух месяцев, трех месяцев и конца шести месяцев испытательного периода образец был взят один раз, и проверка проекта была сосредоточена на стабильности. В этих условиях, если в течение шести месяцев испытуемый не соответствует установленным стандартам качества, ускоренные испытания проводятся в промежуточных условиях, т.е. при температуре 30°C ±2°C и относительной влажности 65±5%,Период не менее 12 месяцев, должен включать в себя все исследовательские проекты, а тесты должны содержать по крайней мере 4 точки времени для начала и конца (например, 0, 6, 9, 12)А.

Растворы, суспензии, эмульсии, инъекции и другие препараты, содержащие водную среду, не требуют относительной влажности. Испытания проводились с использованием того же оборудования, что и исходные лекарства.

Особо чувствительные к температуре лекарственные препараты, как ожидается, будут храниться только в холодильнике (от 4 до 8°C), ускоренные испытания таких лекарственных препаратов могут проводиться при температуре 25°C ±2°C и относительной влажности 60 ±10% в течение 6 месяцев.

Состав, предназначенный для замораживания и хранения, должен подвергаться испытаниям в течение надлежащего времени при температуре (например, 5°C ± 3°C или 25°C ± 2°C), с тем чтобы понять последствия кратковременного отклонения от условий хранения на этикетке (например, при транспортировке или обработке) для состава.

Эмульсии, суспензии, мази, эмульсии, пасты, гели, глазные мази, свечи, аэрозоли, пенообразные таблетки и частицы пенообразования должны быть испытаны непосредственно при температуре 30°C ±2°C и относительной влажности 65 ±5%, другие требования те же, что и выше.

Фармацевтические препараты, упакованные в полупроницаемые контейнеры, такие как инфузионные мешки из полиэтилена низкой плотности, пластиковые ампулы, контейнеры для глазных агентов и т.д., должны испытываться при температуре 40°C ±2°C и относительной влажности 25 ±5% (с использованием насыщенного раствора CH3COOK •1.5H2O).

(iii) Долгосрочные испытания

Долгосрочные испытания проводятся в условиях, близких к фактическому хранению лекарственных средств, и призваны обеспечить основу для определения срока их годности. Для испытания 3 партии, коммерческая упаковка, при температуре 25°C ±2°C, относительной влажности 60% ±10% в течение 12 месяцев или при температуре 30°C ±2°C, относительной влажности 65% ±5% в течение 12 месяцев, это учитывается из различий в климате между южным и северным Китаем, что касается двух вышеуказанных условий, которые выбирают исследователи. Образцы отбираются каждые 3 месяца, в течение 0 месяцев, 3 месяцев, 6 месяцев, 9 месяцев и 12 месяцев, соответственно, и проверяются в соответствии с ключевым проектом исследования стабильности. По истечении 12 месяцев экспедиция все еще должна быть продолжена, и образцы были взяты для тестирования в течение 18, 24 и 36 месяцев, соответственно. Результаты сравниваются с 0 месяцами, чтобы определить срок годности препарата. Поскольку измеренные данные носят фрагментарный характер, статистический анализ, как правило, должен проводиться при 95 - процентном пределе достоверности для получения разумного срока действия. В тех случаях, когда результаты статистического анализа по трем партиям менее различны, в качестве срока действия принимается их среднее значение.

Если разница более велика, то короткий срок его действия. Данные свидетельствуют о наличии стабильных лекарств, и статистический анализ не проводится.

Лекарства, особенно чувствительные к температуре, долгосрочные испытания могут быть помещены при температуре 6°C ±2°C в течение 12 месяцев, в соответствии с вышеуказанными требованиями времени, после 12 месяцев, все еще необходимо продолжить исследование в соответствии с правилами, чтобы установить срок годности в условиях низкотемпературного хранения.

Для препаратов, предназначенных для замораживания и хранения, длительное испытание может проводиться при температуре - 20°C ±5°C не менее 12 месяцев, а срок хранения на полке должен определяться данными о фактическом времени в условиях длительного испытания.

Для фармацевтических препаратов, упакованных в полупроницаемую тару, испытания должны проводиться при температуре 25°C ±2°C, относительной влажности 40,05% или 30°C ±2°C и относительной влажности 35,05%, причем выбор одного из этих двух условий определяется исследователем.

Для биологических продуктов следует в полной мере учитывать влияние маршрута транспортировки, транспортных средств, расстояния, времени, условий (температура, влажность, вибрационные условия и т. Д.), упаковки продукта (внешняя упаковка, внутренняя упаковка и т. Д.), размещения продукта и контроля температуры (количество мониторов, местоположение и т. Д.) и так далее на качество продукта.

Кроме того, некоторые лекарственные препараты должны быть проверены на стабильность в процессе приготовления и использования во время временного использования.Например, препараты, используемые после приготовления или разбавления и используемые в особых условиях (например, низкое давление на плато, морской туман с высокой солью и т.д.), должны быть подвергнуты соответствующим исследованиям стабильности состава, а также должны быть изучены стабильность состава препарата, чтобы обеспечить основу для приготовления, условий хранения и срока службы после приготовления или разбавления на инструкции / этикетке.