Предисловие

Источники костного мозга ингибируют клетки (МДСКЭто патологически активированные нейтрофилы и мононуклеты с сильной иммуносупрессивной активностью. Они связаны с регуляцией иммунного ответа во многих патологических условиях и тесно связаны с неблагоприятными клиническими результатами рака. Существует важное различие между MDSC и типичными нейтральными гранулоцитами и мононуклетами, и последние исследования описывают некоторые новые характеристики MDSC в геноме и метаболизме, которые формируют конкретные функции MDSC и способствуют целевому лечению на основе этих клеток, особенно при раке и аутоиммунных заболеваниях. Функция первых MDSC ухудшает болезнь, а последние могут ограничить тяжесть заболевания.

Определение и основные характеристики MDSC

Есть два основных типа MDSC у людей и мышей, которые классифицируются по происхождению от гранулоцитов и мононуклеарных линий, а именно гранулоцитов / полиморфизмов (MDSC).PMN-MDSCМоноядерные клетки MDSC (М-МДСКВ)). Кроме того, небольшая группа клеток - предшественников миелоидной системы с характеристиками интермиелоидных стволовых клеток была обнаружена у людей и названа « ранними интермиелоидными стволовыми клетками». Эта группа клеток обладает мощной иммуносупрессивной функцией, состоящей в основном из клеток - предшественников миелоидной системы и клеток - предшественников, что составляет менее 5% от общего количества MDSC.

Патологическое состояние иммунной активации является общей чертой появления MDSC, и типичная активация клеток костного мозга является реакцией на патогены и повреждения тканей, в основном через опасные молекулярные паттерны (DAMP· Молекулярные модели, связанные с патогенами (ПАМПРецепторы типа Toll (ТЛР) Активировать для привода. Патологическая активация, в отличие от этого, вызвана постоянной стимуляцией клеток миелоидной системы из - за длительного присутствия миелоидных факторов роста и воспалительных сигналов в среде рака, хронической инфекции или воспаления, а также аутоиммунных заболеваний. Примеры таких активных сигналов включают цитокины и различные факторы роста, такие как GM - CSF, M - CSF, IL - 6, IL - 1β, аденозиновые сигналы или эндоплазматические сети (ЭР) Сигнал стресса.

В последние годы лектиновый рецептор окисления липопротеинов низкой плотности 1 (Локс1Он стал специфическим маркером PMN - MDSC человека и может быть использован для идентификации этих клеток в крови и опухолях онкологических пациентов. Кроме того, обнаружение экспрессии MHC II позволяет отличить M - MDSC от периферических мононуклеарных клеток крови, кроме того, недавно обнаруженные новые молекулы могут помочь в дальнейшем описании этих групп клеток.

Основной особенностью MDSC является его способность подавлять иммунный ответ, в том числе Т - клетки, В - клетки и естественные убийства (НК) Клеточный опосредованный иммунный ответ. M - MDSCs и PMN - MDSCs обладают ключевыми биохимическими свойствами для подавления иммунного ответа, включая активатор транскрипции сигнала 3 (СТАТ3Улучшение экспрессии, индукция эндоплазматического сетевого стресса, экспрессия аминокислоты 1 и экспрессия S100A8 / A9.

Они также имеютХарактеристики, которые могут повлиять на их способность регулировать различные аспекты иммунного ответа. Например, PMN - MDSCs отдает предпочтение активному кислороду (РОСПероксинитраты, аминокислоты 1 и простатин E2 (ПГЭ2Для опосредованной иммуносупрессии, в то время как M - MDSC использует оксид азота (НетИммунно - ингибирующие цитокины (Например, IL - 10 и TGF - β.И иммуномодуляторы (Как PD - L1(Выражение).

Генетическая транскрипция опухоли MDSC

ПремьерN - MDSCs обладает различными транскрипционными спектральными характеристиками по сравнению с нейтрофилами.В частности, PMN - MDSCs демонстрируют высокую экспрессию генов, связанных с клеточным циклом, аутофагией, G - белковыми сигналами и CREB - путями.Нейтрофилы демонстрируют высокую экспрессию генов, связанных с сигналами NF - Каппа B, по каналам CD40, IL - 1, IL - 6, TLR и TNF, а также по сигналам лимфатического токсина - бета - рецептора.

M - MDSC и мононуклеарные клетки также имеют различные транскрипционные спектральные характеристики. M - MDSC показывает несколько генов, связанных с функцией нейтрофилов, включая CXC - хемоциклический рецептор 1 (CXCR1В)). Значительное совпадение генетических характеристик PMN - MDSC и M - MDSC указывает на то, что как нейтрофилы, так и мононуклеарные клетки могут получить аналогичные иммуносупрессивные характеристики.

CD84 был идентифицирован как маркер MDSC в опухолях. Высокие уровни экспрессии CD84 в PMN - MDSCs, отделенных от первичных опухолей и селезенки, показали способность Т - клеток подавлять и увеличивать выработку активного кислорода. Короче говоря, MDSC имеетТранскрипционный спектр, характеризующийся экспрессией воспалительных и иммуносупрессивных путей. Различие между MDSC и традиционными моноцитами и нейтрофилами имеет решающее значение для разработки эффективных методов лечения MDSC.

Метаболические характеристики опухоли MDSC

Метаболическое перепрограммирование является одним из признаков опухоли.Опухолевые клетки перепрограммируют свой метаболизм для поддержания высоких энергетических потребностей, поддерживая быстрое размножение, выживание и дифференциацию.Конкуренция питательных веществ и кислорода в микросреде опухоли заставляет иммунные клетки адаптироваться к своему метаболизму.MDSC Выбор的Метаболические пути воспринимают окружающую среду и реагируют, чтобы поддерживать ее ингибирующую и стимулирующую опухолевую функцию.

Липидный метаболизм MDSC

В настоящее время есть достаточные доказательства того, что липидный метаболизм MDSC изменяется, что играет ключевую роль в его дифференциации и функции.

Прием липидов, регулируемый рецептором CD36, способствует переходу от гликолиза к окислению жирных кислот (ФАОЯвляется основным источником энергии для MDSC, связанных с опухолями. Отсутствие CD36 или подавление FAO влияет на ингибирующую функцию MDSC, замедляет рост опухоли и повышает эффективность химиотерапии и иммунотерапии.

В последние годы транспортеры жирных кислот 2 (FATP2Считается регулятором ингибирующей функции PMN - MDSCs. FATP2 отвечает за прием арахисовой тетраеновой кислоты и последующий синтез PGE2. Подавление FATP2 устраняет ингибирующую функцию PMN - MDSC и повышает эффективность иммунотерапии опухолей.

Метаболизм глюкозы в MDSC

В процессе дифференциации и активации MDSC демонстрирует увеличение гликолиза, пути пентофосфата и циклов трикарбоновых кислот. Повышение пути гликолиза предотвращает опосредованную гибель ROS - опосредованной антиоксидантной активностью фосфатно - пропаноловой кислоты, промежуточного продукта гликолиза, тем самым защищая MDSC от увядания и способствуя их выживанию.

В условиях гипоксии индуктор гипоксии 1α (HIF1αАктивация вызывает переход MDSC от окисления фосфата к гликолиту. HIF1 α является ключевым регулятором дифференциации и функции MDSC в микросреде опухоли. HIF1 - α способствует дифференциации M - MDSCs в макрофаги, связанные с опухолью, с помощью механизмов, включающих CD45 тирозинфосфатазу и снижение активности STAT3.

Метаболизм аминокислот MDSC

MDSC регулирует функции Т - клеток путем удаления необходимых метаболитов, таких как аргинин, триптофан и цистеин из микросреды. Сокращение аминокислоты путем повышения аминокислоты 1 является одним из механизмов подавления Т - клеток MDSC. Метаболизм аминокислотного разложения через NOS2 является еще одним ключевым ингибирующим механизмом для MDSC, и высвобождаемые им пероксинитраты могут вызывать апоптоз Т - клеток и подавлять функции и миграцию Т - клеток. Метаболизм триптофана, от которого зависит IDO, является еще одним способом подавления иммунного ответа MDSC. MDSC снижает уровень триптофана во внешней среде путем индукции IDO, которая разлагает эту незаменимую аминокислоту на N - метилкарбамид.

Применение MDSC для целевой терапии опухолей

В то время как межмиелоидные стволовые клетки живут в тканях недолго, они постоянно вербуются в хронические воспалительные участки, что позволяет им оказывать долгосрочное воздействие на эти участки.Однако из - за его короткого срока службы в тканях, патологически активное состояние этих клеток в тканях трудно обратить вспять.Таким образом, эффективное лечение может быть направлено на лечение, блокируя дифференциацию MDSC, подавляя его миграцию в пораженные ткани или контролируя микросреду ткани.

Влияние на MDSC

Миграция нейтрофилов и PMN - MDSCs в опухоль в основном обусловлена хемокинговым рецептором CXCR2. Блокирование сбора PMN - MDSC в опухоль с помощью генов CXCR2 или ингибиторов CXCR2 с малой молекулой может улучшить прогноз метастатической саркомы и повысить эффективность лечения против PD - 1 в установленных опухолях.

Очистить MDSC

MDSC - это недолговечная клетка, которая постоянно заменяется и высвобождается в кровообращение. Исчерпание клеток с высокой скоростью обновления может быть проблемой, но есть несколько методов, которые дают обнадеживающие результаты. Химиотерапевтические препараты, такие как 5 - фторурацин, карплатин, тистол или гиацитабин, могут уменьшить количество MDSC в цикле и способствовать более сильному противоопухолевому иммунному ответу, но эти препараты не специфичны для MDSC и влияют на все быстро размножающиеся клетки, включая Т - клетки, устойчивые к опухолям.

Более тонкий подход заключается в использовании антител для идентификации CD33, маркера, который экспрессируется на поверхности клеток миелоидной системы человека. В клинических испытаниях II фазы с токсинами (озогамицинОтдельные моноклоныАнти - CD33 антитела(гемтузумабПоказывает хороший эффект удаления MDSC, выражающих CD33.

Идентификация CD33 была использована для тригетерогенных рецепторов CD16 и IL - 15 в злокачественных опухолях крови (ТрикеВ)). Эта молекула (ГТБ-3550Комбинированные NK - клетки экспрессируют CD33 и CD16, вызывая клеточную токсичность и размножение ADCC и NK - клеток. Несмотря наГТБ-3550Было показано, что MDSC снижает ингибирующее действие на NK - клетки, опосредованные TIGIT, но отсутствие MDSC, зависящее от ADCC, может быть еще одним возможным механизмом действия.

Активация эндоплазматического сетевого стресса характерна для MDSC, что отличает их от мононуклеарных и нейтральных гранулоцитов. Активация внутреннего сетевого стрессового пути индуцирует DR5 на MDSC (Рецептор TRAIL.Повышенная настройка, нацеленная на эту молекулу, может быстро вызвать увядание MDSC. Это возбуждающее антитело DR5.DS-8273аИспытания также проводились в ходе первой фазы клинических испытаний. Это лечение хорошо переносится и вызывает снижение селективности MDSC у пациентов с различными типами поздних стадий рака, что связано с увеличением продолжительности жизни без прогрессирования.

Рецептор X печени (LXRЭто оказывает значительное влияние на выживание MDSC. Активация LXR может вызвать апоптоз MDSC у мышей с голландской опухолью с помощью сигнала, содержащего липопротеин E (APOE), что значительно снижает количество MDSC. Доклиническая модель опухоли хорошо реагирует на два агониста LXR:GW3956 и RGX - 104RGX - 104 в настоящее время проходит фазу клинических испытаний, предварительные результаты показывают, что препарат способствует активации Т - клеток и эффективно снижает количество PMN - MDSC и M - MDSC в цикле.

Перепрограммирование MDSC

Блокирование иммуносупрессивной функции MDSC может улучшить противоопухолевый иммунный ответ. Ранние исследования показали,Трансформиат(АТРАСпособствует дифференциации MDSC у мышей и людей в макрофаги и дендритные клетки и убивает PMN - MDSCs. В доклинических моделях рака молочной железы было показано, что удаление MDSC с помощью терапии ATRA может повысить эффективность ингибиторов VEGFR2 в качестве антиангиогенной терапии.

Ингибиторы FATP2липоферматыЛечение мышей может значительно уменьшить рост опухоли. Кроме того, он взаимодействует с антителами против CTLA4. Поскольку биосинтез PGE2 считается конечной мишенью FATP2, эти результаты согласуются с действием PGE2 как эффективного ингибитора функции Т - клеток при раке.

Недавние исследования показывают, что путь PERK, нацеленный на реакцию на стресс эндоплазматической сети, может перепрограммировать связанные с опухолью M - MDSCs в клетки с противоопухолевыми функциями. В доклинических моделях ингибирование PERK повышает эффективность ингибиторов контрольных точек. Другим способом является нацеливание на TOLLIP, молекулу сигнального соединителя, экспрессируемую в клетках костного мозга, которая участвует в PMN - MDSC, чтобы получить иммуносупрессивную функцию. Хотя блокаторы TOLLIP еще не были протестированы в исследованиях, эти результаты делают TOLLIP интересной мишенью для иммунотерапии рака.

Целевое применение MDSC при аутоиммунных заболеваниях

В более ранних исследованиях MDSC продемонстрировали защитный эффект от астмы и воспаления дыхательных путей, подавляя иммунный ответ TH2, который является одной из основных причин воспаления дыхательных путей. Передача MDSC мышам с аллергическим воспалением дыхательных путей может снизить тяжесть заболевания. Кроме того, MDSC также продемонстрировали защитный эффект на мышиных моделях сухого синдрома и артрита.

МДСК также связаны с возникновением или прогрессированием воспалительных заболеваний кишечника. В мышиной модели колита использование ингибиторов гистонметилметалазы снижает тяжесть заболевания, вызывая накопление иммуносупрессивных MDSC в толстой кишке. Кроме того, ингибиторы мТОР и глатиламицин уксусной кислоты (Соединение, одобренное для лечения рассеянного склерозаУлучшение ингибирующей функции MDSC продемонстрировало эффективность в модели лечения колита у мышей.

Перспективы

Новый сертификатБыло показано, что MDSC играет ключевую роль в формировании иммунного ответа во многих патологических средах.Хотя мы уже знаем ключевые генетические транскрипционные и метаболические характеристики этих клеток, точные геномные характеристики для идентификации и анализа MDSC в клинических условиях еще предстоит установить.Основная задача будет заключаться в том, чтобы определить, можно ли разделить PMN - MDSC на более мелкие группы с конкретными функциональными характеристиками или они представляют собой отдельные группы, отличные от классических нейтрофилов;То же самое можно сказать и о M - MDSC.

наконецПроблема по - прежнему заключается в том, как лучше всего избирательно подходить к MDSCs. Возможно, в ближайшие несколько лет мы сможем увидеть, может ли нацеливание на эти клетки улучшить клинические результаты в различных условиях заболевания.

Ссылки:

1.

МвыСупрессорные клетки лоидного происхождения в эпоху увеличения разнообразия миелоидных клеток. Нат Рев Иммунол. 2021 1 февраля; 1-14.