Качество кристаллизации мелких молекул лекарства напрямую определяет чистоту, стабильность и биодоступность препарата, кристаллическая рабочая станция благодаря преимуществам автоматизированного точного контроля температуры, многоканального параллельного скрининга, стала основным оборудованием для исследований и разработок кристаллизации лекарств. Научная настройка таких параметров, как соотношение систем растворителей, скорость охлаждения, интенсивность перемешивания, является ключом к реализации кристаллических продуктов « высокой чистоты, больших частиц и равномерной морфологии». Ниже в сочетании с принципами кристаллической термодинамики и динамики, демонтаж различных параметров методов настройки, чтобы обеспечить эффективное руководство для исследований и разработок лекарств.

Соотношение систем растворителей является основой кристаллического скрининга, ядром которого является « регулирование различий в растворимости» и « точное управление чрезмерной насыщенностью». В соответствии с полярными свойствами малых молекул препарата, использование « хорошего растворителя + антирастворителя » бинарной или мультисистемной конструкции: для более полярных малых молекул (таких как гидроксильная, карбоксильная структура) хороший растворитель отдает приоритет воде, метанолу и другим полярным растворителям, антирастворителям с ацетатом этилового эфира, каменным эфиром и другими слабыми полярными растворителями; Неполярные малые молекулы используют дихлорметан и толуол в качестве хороших растворителей, а ортогексан - в качестве антирастворителей. Методы пропорциональности следуют принципу « градиентное исследование + ссылка на кривую растворимости», сначала путем предварительного эксперимента нарисовать кривую растворимости при различных температурах, определить концентрацию насыщения препарата в хорошем растворителе, а затем регулировать соотношение антирастворителя по градиенту от 1: 1 до 1: 10, начальное добавление антирастворителя контролируется в пределах 20% от общего объема системы, избегая чрезмерного повышения насыщенности, что приводит к воссоединению микрокристаллов. Для труднокристаллизуемых малых молекул можно ввести растворитель (например, DMSO) для повышения растворимости, но количество должно быть более 5%, чтобы предотвратить влияние на чистоту кристаллизации.

Скорость охлаждения напрямую влияет на процесс кристаллизации ядра и роста и должна сочетаться с характеристиками кристаллизации препарата « градиентная регулировка». Точная терморегулирующая функция кристаллической рабочей станции обеспечивает гарантию оптимизации скорости, основным методом является « сначала медленное, а затем быстрое» или « секционное охлаждение»: для небольших молекул, подверженных образованию перенасыщенного раствора, начальная скорость охлаждения контролируется на уровне 0,5 - 1°С / ч, поддерживается в течение 2 - 4 часов в температурном диапазоне, близком к насыщению (обычно на 5 - 10°С ниже температуры насыщения), что способствует равномерному образованию кристаллического ядра; Когда в системе появляется большое количество мелких кристаллических ядер, скорость охлаждения увеличивается до 2 - 5°С / ч, что ускоряет рост кристаллов. Для малых молекул с медленной кристаллической динамикой необходимо использовать стратегию « низкотемпературная индукция + медленное нагревание»: сначала система быстро снижается до 0 - 5°C, чтобы индуцировать ядро, а затем медленно нагревается со скоростью 0,2°C / h, так что малокристаллическое ядро растворяется, рост большого кристаллического ядра повышает однородность кристаллизации. Необходимо обратить особое внимание на то, что конечная температура охлаждения должна быть выше температуры затвердевания растворителя более 5°C, чтобы избежать замораживания системы и разрушения кристаллической формы.

Установка интенсивности перемешивания должна уравновешивать « эффективность переноса массы» с « целостностью кристалла», чтобы избежать чрезмерного перемешивания, ведущего к разрушению кристалла. Модуль многоканального перемешивания на кристаллической рабочей станции обеспечивает независимую настройку параметров, технически следуя принципу « трехступенчатого перемешивания»: на этапе смешивания растворителя используется высокая скорость вращения (200 - 300 rpm), что обеспечивает равномерное смешивание хорошего растворителя с антирастворителем и быстрое растворение мелких молекул препарата; Период охлаждения кристаллизации падает до средней скорости вращения (100 - 150 rpm), способствует распространению раствора на поверхность ядра кристалла путем мягкого перемешивания, ускоряет рост кристалла и предотвращает накопление оседания кристалла; Позднее кристаллизация опускается до низких оборотов (50 - 80 rpm), уменьшая трение столкновения между кристаллами и защищая целостность кристалла. Для более вязкой системы растворителя необходимо соответствующим образом увеличить скорость перемешивания, но не более 350 rpm, с оптимизацией типа лопасти (например, якорное весло вместо весла), чтобы улучшить эффект смешивания системы.

Кроме того, нельзя игнорировать совместную оптимизацию параметров: при более высокой доле антирастворителей в системе растворителя необходимо снизить скорость охлаждения и интенсивность перемешивания, чтобы избежать неконтролируемого перенасыщения; Для системы с высокой вязкостью скорость перемешивания должна быть увеличена, одновременно замедляя скорость охлаждения, балансируя процесс массопередачи и кристаллизации. Функция мониторинга кристаллической рабочей станции в реальном времени может помочь настроить параметры, наблюдать состояние роста кристалла с помощью онлайнового гранулометра, снижать скорость охлаждения, если появляется слишком много микрокристаллов, и оптимизировать интенсивность перемешивания, если размер кристалла неравномерен.

В основе параметров скрининга кристаллизации малых молекул препарата лежит « термодинамическая адаптация + динамическое регулирование», соотношение растворителей определяет возможность кристаллизации, а параметры охлаждения и перемешивания определяют качество кристаллизации. Рекомендуется с помощью функции автоматического скрининга кристаллической рабочей станции разработать многофакторный ортогональный эксперимент для быстрой блокировки комбинации параметров.