Все больше и больше компаний используют TOC - анализ для проверки чистоты, потому что он лучше, чем другие методыБыстрее, проще и экономичнее. Метод TOC позволяет получить более высокий объем анализа образцов и сократить время выполнения процедур проверки чистоты.Это относится даже к соединениям, которые обычно считаются нерастворимыми в воде, и к макромолекулярным белкам, распространенным в биотехнологической промышленности.. Кроме того, FDA уже включило метод TOC¹Установление стандартных процедур обнаружения остатков загрязняющих веществ.

В ходе обследований по проверке чистоты часто необходимо установить стандартные ограничения приемлемости на основе более чем одного целевого остатка или соединения. Ограниченность HPLC заключается в том, что в одном экспериментеМожно обнаружить только один остаток.Поэтому при проверке чистоты для нескольких соединений требуется несколько аналитических экспериментов. Многие непредвиденные загрязнители и моющие средства в этих экспериментах могут быть проигнорированы, и многие неизвестные пики будут показаны в хроматографии. Поскольку TOC является неспецифическим методом, можно обнаружить более одного целевого соединения.

Поскольку установка и анализ занимают слишком много времени, использование HPLC часто приводит к тому, что требуется день или два, чтобы сертифицировать оборудование в соответствии со стандартами очистки, что приводит к остановке производства.Неизвестные пики и высокие эксплуатационные расходы являются причинами остановки.Кроме того, HPLC является наиболее цитируемым методом анализа в предупреждающих письмах, выпущенных FDA после инспекции фармацевтической установки. В последних предупреждающих письмах упоминались следующие проблемы: метод HPLC может привести к неадекватному обнаружению, неопределенности пиков, невозможности коррекции прибора до его использования, низкой линейности обнаружения, недостаточной точности прибора, неспособности привести прибор в нужное состояние до проведения анализа и т.д.²

Большое внимание также уделяется недостаточной подготовке и сертификации операторов, работающих с приборами HPLC в лабораториях.. В одном из недавних предупреждающих писем говорится: «...процесс тестирования HPLC не является полным, потому что время работы и время удержания образца... не определено в предложенном вами экспериментальном методе. Наши следователи обнаружили, что сотрудники вашей лаборатории обычно останавливают работу хроматографии после стирки активного пика, что приводит к тому, что пик не может быть обнаружен после стирки активного пика. "³

Усиление надзора в этой области показывает, что FDA осознает недостатки HPLC.Эти познания в FDA “Guide to Inspections of Pharmaceutical Quality Control Laboratories”（《FDA Дальнейшее отражение в руководстве по лабораторному обзору контроля качества лекарственных средств). « Иногда сотрудники компании недостаточно обучены и не имеют достаточного времени для выяснения обстоятельств, требующих дальнейшего расследования и объяснения, поэтому они игнорируют необъяснимые пики в хроматографии, вместо того, чтобы подтверждать их еще больше».⁴

Хорошо известно, что проверка чистоты с помощью анализа HPLC будет иметь много неопределенностей. Неопознанные вершины, то есть "ложные вершины", являются одним из факторов неопределенности,Это может привести к длительному устранению трудностей и сбоям проверки.Предыдущие пробы, загрязняющие вещества, пузырьки воздуха, грязь внутри колонны, изношенные защитные колонны, а также следы загрязняющих веществ и моющих средств в образцах являются факторами, которые заставляют HPLC заменять компоненты. Например, изношенные полимерные соединения или трубы, загрязненные защитные колонны влияют на пиковую форму и требуют замены. В зависимости от пиковых изменений защитные колонны необходимо заменять еженедельно или даже ежедневно, что значительно увеличивает стоимость незапланированного ремонта.

В приведенном в таблице 1 расчете периода простоя сопоставляются расходы связанные с прекращением производства в результате применения аналитических методов часто используемых для проверки чистоты в фармацевтической промышленности. « Расчет периодов простоя» показывает, что фармацевтические компании используют HPLC и TOC для производства « очень популярного» препарата в течение 315 производственных дней (24 часа в день, 7 дней в неделю).⁵Производство фармацевтической продукции осуществляется с использованием 750 ресурсов, валовая годовая стоимость продукции составляет $250 000 000. Использование TOC для проверки чистоты, затраты фармацевтических компаний на прекращение производстваУменьшается на 97%.А.

Что касается использования неспециализированных методов, то было высказано мнение о том, что при наличии нерастворимых органических веществ коэффициент рециркуляции с использованием TOC для проверки чистоты является низким и что процент рекуперации вряд ли превысит 50%. В таблице 2 сравниваются процентные показатели рекуперации хлопчатобумажных палочек, которые были проанализированы с использованием HPLC и TOC для трех "нерастворимых органических веществ".

ТОК перерабатывается в 20 мл воды при концентрации 4 мкг / см.²Или один образец на миллион, который реагирует с эффективностью более 50.⁶

В США и Европе, после более чем 20 - летнего изучения сертификации чистоты, более половины фармацевтических компаний в настоящее время проводят сертификацию чистоты с использованием метода TOC общего органического углерода. Чтобы лучше помочь фармацевтическим компаниям использовать простой и удобный метод TOC для разработки SOP с чистой проверкой,Сиверс^®Анализатор разработал специальный пакет поддержки проверки чистотыПоддержка быстрого использования метода TOC для создания SOP для проверки чистоты.

Сиверс^®Анализатор M9 TOCОбеспечивает точность, надежность и чувствительность, а также синхронное обнаружение проводимости при обнаружении TOC, особенно для приложений проверки чистоты.

1. Сайт FDA:

   fda.gov/cder/guidance/cGMPs/equipment.htm#ТокА.

2. Отчет FDC 'The Gold Sheet.», март 2005 года.

3. Сайт FDA:

   accessdata.fda.gov/scripts/wlcfm/indexdate.cfm.

4. FDA指导文档 : Руководство по инспекциям лабораторий контроля качества фармацевтических препаратов.

5. Предполагая, что текущее техническое обслуживание производственного оборудования привело к остановке производства, соответствующие расчеты можно получить с помощью анализатора Sievers.

6. Эндрю У. Уолш внес свой вклад в эту статью.