Традиционной целью процесса очистки в фармацевтической промышленности является удаление или сокращение активных фармацевтических ингредиентов (API, Active Pharmaceutical Ingredient), деградирующих веществ, добавок, остаточных очистителей и т. Д. Для обеспечения полного действия препарата и безопасности пациента.

Поскольку новый метод жизненного цикла применяется к проверке процесса, традиционная практика измерения одного конкретного API с помощью метода атрибутов не является лучшим методом, рекомендованным FDA, поскольку традиционные методы атрибутов не могут помочь пользователям понять и освоить процесс. Анализ общего органического углерода (Total Organic Carbon, TOC) - это неспециализированный метод измерения общего содержания углерода в продуктах и технологических остатках. Анализ TOC обеспечивает эффективную обратную связь для непрерывной оценки состояния проверки процесса очистки и, следовательно, соответствует руководящим принципам FDA по наилучшей практике.

Ключевой проблемой в процессе проверки чистоты являетсяКак установить практические, достижимые, поддающиеся определению и научно обоснованные приемлемые стандартные пределы

В этой статье представлен обзорКак установить допустимые стандартные пределы с помощью анализа TOC，АВключить допустимые стандартные пределыСоответствует требованиям FDA в отношении жизненного цикла проверки чистоты的Руководство по наилучшей практике

Одна из многих проблем, с которыми сталкиваются производственные предприятия при внедрении чистых технологий сертификации, заключается в том, что каждый производственный процессОдин.. Существует много факторов, влияющих на процесс очистки, включая сырье, технологические процессы, производственные процедуры, производительность, минимальную партию продукта (MBS, Minimum Batch Size), последовательность действий и так далее. Процессы очистки и методы измерения на различных производственных предприятиях в различной степени затрудняют внедрение процесса проверки чистоты. В этой статье не рассматриваются факторы, влияющие на процесс очистки, но производственные предприятия должны быть полностью осведомлены об этих факторах, прежде чем рассчитать максимально допустимое остаточное количество для проверки очистки (MAC, Maximum Allowable Carryover).

При конверсии продукции на производственном объекте предприятие должно сначала определить максимально допустимое остаточное количество (MAC) соответствующей продукции. Как следует из названия, преобразование продукта означает очистку одного продукта (продукт A) в производственной таре, а затем заполнение другого продукта (продукт B), как показано на рисунке 1. Значение MAC означает количество, которое продукт A может безопасно находиться в продукте B без риска для пациента.

Рисунок 1: Преобразование продукта A в продукт B, то есть количество, которое продукт A может перенести в продукт B

Перед расчетом МАК следует определить клинические эталонные значения соответствующего продукта, которые включают, но не ограничиваются ими: суточную терапевтическую дозу (TDD, Therapeutic Daily Dose), суточную допустимую дозу (ADI, Acceptable Daily Intake), полулетальную дозу (LD50, Lethal Dose for 50%), суточную допустимую экспозицию (PDE, Permited Daily Exposure). Клинические референсы можно найти в литературе или в Интернете, например, в базе данных PubChem DSStox FDA Maximum Daily Dose Database (DSStox FDAMDD).²Независимо от того, откуда берутся исходные значения, которые вы используете при вычислениях, они должны быть строго научно обоснованы. Исходные значения, используемые в этой статье, взяты из DSStox FDAMDD.

Одного значения MAC недостаточно для практического использования очистительного оборудования. После определения значения MAC это значение должно быть преобразовано в фактический предел продукта (единица ppm). Предельная величина продукта определяется методом отбора проб с учетом величины MAC.

Предельная стоимость продукта не может быть непосредственно использована для неисключительного метода TOC. Пределы специализированных продуктов могут быть преобразованы в пределы TOC на основе метода отбора проб, умноженного на относительный процент массы углерода в химической формуле продукта.

Если ранее были рассчитаны предельные значения специального метода атрибутов, специализированный метод проверки чистоты (например, HPLC, высокоэффективная жидкостная хроматография) может быть преобразован в неспециализированный метод (например, TOC) с использованием процентной доли углерода в химической формуле продукта. Например, если предел API HPLC составляет 10 ppm, а процент углерода - 50%, то предел TOC составляет 5 ppm.

В приведенном выше примере значение MAC адреналина в диазепаме, рассчитанное с использованием правильного клинического эталонного значения, составляет 1,46 мг / дл.²При проверке очистки методом TOC предел TOC адреналина в диазепаме составляет 21,5 ppm на основе значения MAC и метода отбора проб.

Согласно последнему практическому руководству FDA, при проведении проверки чистоты,В качестве оптимального подхода следует использовать подход, основанный на жизненном цикле. Метод жизненного цикла требует непрерывного мониторинга и обновления конструкции, квалификации и подтверждения процесса проверки чистоты. Выбирая аналитический метод для оценки эффективности процесса проверки чистоты, обратите внимание, что специализированный подход к конкретному единственному активному фармацевтическому ингредиенту (API) больше не является лучшим методом, рекомендованным FDA, поскольку специализированный метод не может обнаружить изменения концентрации других неуточненных загрязнителей.

Методы, которые не являются специализированными (например, TOC), могут измерять все загрязняющие вещества в процессе очистки, а не конкретные активные фармацевтические компоненты, поэтому это лучший метод. Например, загрязняющие вещества, такие как разлагаемые вещества, добавки и остаточные моющие средства, не могут быть обнаружены с помощью специальных методов атрибутов (например, HPLC), но могут быть обнаружены с помощью неспецифических методов атрибутов (например, TOC).

Данная прикладная литература показывает, что допустимые стандартные пределы TOC для процесса проверки чистоты могут быть легко рассчитаны и продемонстрированы с помощью правильных клинических эталонных значений. В этой прикладной литературе, а также в руководстве FDA США по лучшим методам проверки чистоты, перечислены многие причины, по которым сегодня в промышленности широко используется анализ TOC для проверки чистоты.

3. " Руководство по аспектам валидации чистки в фармацевтической промышленностиИнгредиенты растений. Публикации APIC, APIC.cefic.org,

Период визита: 10 сентября 2017 года