I. ВВЕДЕНИЕ

Drug Delivery Systems (DDS) является центральным направлением современной фармацевтики, целью которой является точный контроль над лекарствами.Скорость высвобождения, целеустремленность, биодоступность и стабильностьПовышение эффективности лечения и снижение токсичных побочных эффектов. Традиционные способы доставки лекарств (например, пероральные таблетки, внутривенные растворы) часто сталкиваютсяНизкая растворимость, плохая целеустремленность, значительный эффект высвобождения, низкая эффективность клеточного поглощенияТакие проблемы, особенно в области нанопрепаратов (таких как липидные, полимерные наночастицы, мРНК - векторы вакцины), препаратов (таких как имплантаты с замедленным высвобождением, ингаляционный сухой порошок) и биологических макромолекулярных препаратов (таких как антитела, векторы генной терапии), срочно необходимы более совершенные технологии подготовки для достижения однородных гранулометрических, высокоупакованных и структурно стабильных фармацевтических носителей.

　　микроструйный гомогенизатор(микрофлуидный гомогенизатор) ​В качестве основыВысоковольтная микроструя с сильным сдвигом / столкновениемНаногенизация и гомогенизация оборудования, путем впрыска фармацевтического раствора или суспензии в микроканал при сверхвысоком давлении (обычно 100 - 300 МПа) для формирования высокоскоростной струи, так что капли или частицы подвергаются высокочастотному сдвигу, кавитации и сильному столкновению между частицами для достиженияУточнение размеров частиц, выравнивание распределения и структурная управляемостьА. Его уникальная способность « регулировать гидродинамику в микромасштабе» позволяет ему продемонстрировать незаменимые преимущества в подготовке и оптимизации систем доставки лекарств и является одной из ключевых технологий для содействия индустриализации фармацевтических препаратов.

Основные принципы работы и технические характеристики микроструйного гомогенизатора

(i) Основные принципы работы

В основе микроструйного гомогенизатора лежитЭффект мультифизического поля, создаваемый микроструей высокого давления(Вырезание, кавитация, столкновение) для уточнения и выравнивания фармацевтических частиц или капель, рабочий процесс которых можно разделить на три ключевых этапа:

Высоковольтная транспортировка и предварительное смешивание:: Фармацевтическое сырье (например, твердый фармацевтический порошок, липидный / полимерный раствор, смесь из водной и масляной фаз) под давлением насоса высокого давления (обычно плунжерного насоса)​100~300 MPa​(Некоторые модели до 400 МПа), образуя жидкость высокого давления; Для систем, требующих эмульсии или уплотнения (например, липидов, наномолока), масляная фаза (например, жирорастворимые препараты + липиды) предварительно смешивается с водной фазой (например, растворимые в воде препараты + поверхностно - активные вещества) с помощью устройства предварительного смешивания.

Микроканальная струя и взаимодействие: Проход жидкости высокого давленияФиксированный микроканал из алмазного или сапфирового материала (типичный диаметр от 50 до 300 мкм)В результате​500~1500 m/s​Сверхскоростная струя впрыскивается в интерактивную полость (полость столкновения типа Z или Y). В ходе этого процесса жидкость испытывает следующие мультифизические полевые эффекты:

Сила сдвига:: сдвиг высокоскоростной струи со стенкой полости или другой обратной струей (скорость сдвига до 10 ⁶ ~ 10 ⁷s ⁻1), прямое удаление больших частиц или капель жидкости, формирование более мелких первичных частиц;

Воздействие кавитации:: при локальном падении давления жидкости (ниже порога кавитации) образуется большое количество микропузырьков (размер от 1 до 100 мкм), которые затем распадаются на высокой скорости и высвобождают огромную энергию (микрострую), поражая окружающие частицы или капли, способствуя их дроблению и дисперсии;

Столкновение частиц:: лобовое столкновение двух или более высокоскоростных струй в интерактивной полости (с разностью скоростей до 1000 м / с), при котором частицы или капли подвергаются сильному удару и трению при передаче импульса, дополнительно уточняются и гомогенизируются.

Регулирование размера частиц и выход: После многократной циркуляции (обычно от 1 до 5 раз) диаметр частиц или капель препарата постепенно уменьшается и стабилизируется, конечный выходУзкое распределение по диаметру частиц (PDI < 0,2), высокая однородностьСистемы доставки лекарств (например, наночастицы, липиды, микромолоко).

(2) Технические характеристики и преимущества

По сравнению с традиционными методами приготовления лекарств (такими как высоковольтные гомогенизаторы, ультразвуковая эмульсия, механическое перемешивание), основные преимущества микроструйных гомогенизаторов отражены в:

Измерения	микроструйный гомогенизатор	Традиционные технологии (например, высоковольтные гомогенизаторы / УЗИ)
точность управления диаметром частиц	Диапазон диаметра частиц 50 ~ 1000 нм (может быть точно отрегулирован ниже 100 нм), PDI (индекс дисперсии) < 0,1 ~ 0,2	Более широкое распределение диаметра частиц (PDI часто > 0,3), малый диаметр частиц (< 200 нм) трудно стабильно подготовить
Механизм действия	Синергия с несколькими физическими полями (сдвиг + кавитация + столкновение), без теплового эффекта (предотвращение термочувствительной фармацевтической деградации)	Ультразвук легко генерирует тепло (разрушает биологическую активность), гомогенизатор высокого давления полагается на один срез
Применяемая система	Совместимость с водной фазой, масляной фазой, смешанной фазой (например, липидной плазмой, наномолоком, полимерными наночастицами), поддержка термочувствительных / кислородно - чувствительных препаратов	Ультразвук плохо работает на системе высокой вязкости, гомогенизатор высокого давления легко разрушает эмульсию низкой вязкости
Потенциал масштабирования	Модульный дизайн (лабораторный тип → производственный непрерывный поток), подходящий для промышленного производства GMP	Ультразвуковое оборудование трудно увеличить, традиционный процесс гомогенизации сложный
Структурная стабильность	Сохранение фармацевтической активности (например, белков, мРНК) с помощью мягкого действия для снижения агрегации и дегенерации	Высокоэнергетический ультразвук или сильное перемешивание могут привести к накоплению белка или разрыву липидной мембраны

Типичное применение микроструйных гомогенизаторов в системах доставки лекарств

(i) наночастицы и полимерные носители (например, наночастицы PLGA, наночастицы альбумина)

Сценарий применения:: Используется для инкапсуляции мелких молекулярных химиотерапевтических препаратов (таких как тистол, амицин), белков / полипептидов (таких как инсулин, антигены вакцин) или нуклеиновых кислот (таких как siRNA), которые образуют нано - векторы через полимеры (такие как полилактат - гидроксиуксусная кислота сополимер, PLGA) или естественные высокомолекулы (такие как человеческий сывороточный альбумин, HSA), продлевают период полураспада препарата и усиливают целеустремленность.

Роль микроструйного гомогенизатораА.

Измерение размеров частиц:: полимер - лекарственное начальное молоко (обычно диаметр гранул от 1 до 10 мкм) путем микроструйной обработки, уточнения до 100 ~ 300 нм (или даже < 100 нм), повышения времени кровообращения (эффект EPR, то есть эффект высокой проницаемости и удержания опухолевой ткани);

Равновесие распределения:: Уменьшить ширину распределения диаметра частиц (PDI < 0.15), избегая эффекта высвобождения, вызванного крупными частицами (быстрое высвобождение препарата) или удаления мелких частиц из почек;

Оптимизация коэффициента уплотнения:: Контролируя давление и количество циклов, балансируйте эффективность упаковки препарата (обычно > 80%) с целостностью носителя (например, стабильность мембранной структуры наночастиц PLGA).

Случаи:: После обработки микроструйным гомогенизатором наночастиц тисола PLGA средний диаметр частиц снизился с 800 нм до 150 нм, PDI снизился с 0,4 до 0,12, концентрация опухолей после инъекции хвостовой вены у мышей увеличилась в 3 раза (по сравнению с необработанными группами).

ii) липидные и липоидные наночастицы (например, мРНК - носители вакцины, аминокислотные липиды)

Сценарий применения:: Липиды представляют собой сферические пузырьки, образованные гидрофосфатными или масляными ядрами, покрытыми бимолекулярными слоями фосфата, которые широко используются для доставки гидрофильных лекарств (например, гидрофобных растворов амициллина), гидрофобных препаратов (например, тисового спирта, растворенного в липидных ядрах) или нуклеиновых кислот (например, мРНК, siРНК). Липидные наночастицы (например, LNP, липидные наночастицы) являются основными носителями мРНК - вакцины, образуя стабильную мембранную структуру через катионные липиды и вспомогательные липиды.

Роль микроструйного гомогенизатораА.

Малый однокамерный липидный режим:: высокоскоростное столкновение фосфата, холестерина и смеси водной / масляной фаз лекарственных средств через микрострую для образования закрытых липидов с однородным диаметром частиц (обычно 50 - 200 нм), избегая многокамерных липидов (неравномерных размеров частиц), образующихся при традиционном методе мембранной дисперсии;

Стабилизация структуры LNP:: при подготовке mRNA - LNP микроструйный гомогенизатор способствует электростатическому синтезу катионных липидов и мРНК с помощью мягкого сдвига, контролируя толщину липидной мембраны (около 5 - 10 нм), обеспечивая скорость упаковки мРНК (> 90%) и эффективность поглощения клеток;

Стерилизация и масштабирование:: Выполнение требований к стерильному производству липидных препаратов (например, асбестосодержащих липидов для внутривенного введения) с помощью одноразовых трубопроводов, совместимых с GMP.

Случаи:: После оптимизации носителя LNP новой вакцины мРНК короны с помощью микроструйного гомогенизатора диаметр частиц стабилизировался на уровне 80 - 100 нм (PDI < 0,1), коэффициент уплотнения мРНК > 95%, иммуногенность после внутримышечной инъекции значительно выше, чем у СПП, подготовленного с помощью традиционной гомогенизации.

iii) Наномасло и микромолоко (например, циклоспориновая эмульсия для глаз, тисовое белое микромолоко)

Сценарий применения:: Наномасло (диаметр гранул от 100 до 500 нм) и микромолоко (диаметр гранул от 10 до 100 нм) представляют собой термодинамическую стабилизирующую систему, которая спонтанно образуется масляной фазой, водной фазой и поверхностно - активными агентами и используется для доставки нерастворимых лекарств (например, циклоспорина, тисового спирта) или для усиления поглощения через кожу / проницаемую слизистую оболочку (например, глазная доза).

Роль микроструйного гомогенизатораА.

Уточнение диаметра частиц и регулирование типа O / W / W:: смешивание масляной фазы (например, тисового спирта, растворенного в этиловом масляной кислоте) с водной фазой (например, поверхностно - активные вещества + буферы) с помощью микроструй для образования наномолока с однородным размером частиц (например, микромолоко тисового спирта белого белка с 500 нм до 80 нм), повышения растворимости лекарственных средств (например, растворимости циклоспорина более чем в 100 раз);

Улучшение стабильности интерфейса:: Оптимизация плотности расположения поверхностно - активных веществ на границе между маслом и водой за счет интенсивного сдвига, уменьшение концентрации молочных капель и (повышение стабильности хранения, например, 6 - месячное изменение диаметра зерна < 5%);

Оптимизация сквозной / сквозной слизистой оболочки: Наномасло малого размера (< 100 нм) может проникать в роговицу или кутикулу кожи (традиционный диаметр гранулы эмульсии > 200 нм трудно пройти) для лечения воспаления глаз или рака кожи.

Случаи:: После обработки микроструйным гомогенизатором циклоспориновое наномолоко уменьшает диаметр зерна с 300 нм до 50 нм, а биодоступность препарата после локального введения кроличьего глаза увеличивается в 4 раза (по сравнению с обычной эмульсией).

(iv) Твердые липидные наночастицы (SLN) и нанокристаллы (например, нерастворимые наночастицы API)

Сценарий применения:: SLN - это наночастицы (диаметр частиц от 50 до 500 нм), завернутые в лекарственные средства с твердыми липидами (например, стеариновой кислотой, триглицеридом) в качестве носителя для повышения растворимости и скорости растворения нерастворимых лекарственных средств (например, итроконзола, ибупрофена); Нанокристалли - это физическое измельчение фармацевтических API (например, противоопухолевых препаратов) непосредственно в наноразмерные кристаллы (диаметр частицы < 1000 нм), полагаясь на « эффект наноразмера» для повышения биодоступности.

Роль микроструйного гомогенизатораА.

Регулирование размера частиц SLN:: быстрое охлаждение расплавленного липида после смешивания с лекарственным препаратом для образования начального молока, а затем уточнение до 100 - 300 нм с помощью микроструйного гомогенизатора, чтобы избежать крупных частиц, образующихся традиционным методом эмульсии - охлаждения (> 500 нм);

модификация поверхности нанокристалла:: Нанокристаллы, обработанные микроструей (например, диаметр нанокристаллов тистола снижается с 5 мкм до 200 нм), могут дополнительно покрывать поверхностно - активные вещества (например, полисорбит 80) для улучшения гидрофильности и увеличения времени кровообращения (избегая быстрого удаления сетчатой эндотелиальной системы).

Случаи:: После оптимизации с помощью микроструйного гомогенизатора, диаметр частиц стабилизировался на уровне 200 нм, а AUC (площадь под кривой лекарственного времени) у крыс после перорального введения увеличился в 6 раз (по сравнению с грубой суспензией).

Преимущества и проблемы применения микроструйных гомогенизаторов

(i) Резюме основных преимуществ

однородность и управляемость размеров частиц:: Точное регулирование давления (100 ~ 300 МПа), количество циклов (1 ~ 5 раз) и микроканальная структура для достижения настройки диаметра частиц в диапазоне 50 ~ 1000 нм для удовлетворения целевых потребностей различных DDS (например, эффект EPR должен быть < 200 нм, внутриклеточная доставка должна быть < 100 нм);

Многосистемная совместимость:: подходит для водной фазы, масляной фазы, смешанной фазы (например, липидной плазмы, наномолока), совместимой с термочувствительностью (например, белка), кислородной чувствительностью (например, мРНК) и высоковязкими препаратами (например, полимерными растворами);

Защита структурной стабильности:: нетермическая обработка (энергия в основном поступает от механического сдвига, повышение температуры < 5°C) уменьшает потерю биологической активности (например, концентрация белка < 5%, целостность липидной мембраны > 90%);

Потенциал масштабирования:: Лабораторный тип (объем обработки от 10 до 100 мл) и производственный тип (непрерывный поток, объем обработки от 1 до 100 л / ч) Оборудование зрелое, в соответствии с требованиями производства GMP (например, одноразовые трубопроводы для уменьшения перекрестного загрязнения).

(ii) Существующие проблемы и направления улучшения

Стоимость и техническое обслуживание оборудования:: микроструйные гомогенизаторы (например, алмазные интерактивные полостные материалы) являются дорогостоящими (в миллионах юаней), а алмазные микроканалы легко изнашиваются (требуют регулярной замены, стоимость около тысяч раз);

Оптимизация технологических параметров:: оптимальное давление и количество циклов для различных фармацевтических систем (например, липидные vs полимерные наночастицы) сильно различаются и должны быть оптимизированы с помощью экспериментального проектирования (например, DOE) системы;

Увеличить однородность производства:: при переходе от лабораторных испытаний к промышленному непрерывному производству необходимо решить проблему равномерности распределения скоростей потока по микроканалам (избегая локальной или необработанной обработки) и воспроизводимости между партиями;

Адаптация к лекарствам:: Для некоторых препаратов со сверхнизкой растворимостью (например, соединений logP > 6) или препаратов с высокой концентрацией (> 200 мг / мл) может потребоваться сочетание других технологий (например, высоковольтная гомогенная предварительная обработка или скрининг поверхностно - активных веществ).

V. Будущие тенденции и перспективы применения

(i) Технологическая интеграция и инновации

Микроструйно - микроструйное соединение:: в сочетании с точным манипулированием жидкостью микрочипа управления потоком (например, образование капель, ламинарное смешивание) для дальнейшего повышения структурной управляемости носителя препарата (например, многослойные липиды, наночастицы ядерной оболочки);

Онлайновый мониторинг и контроль обратной связи:: Интегрированное динамическое рассеяние света (DLS), лазерный гранулометр и т. Д. Мониторинг распределения диаметра частиц в реальном времени, динамическая регулировка давления и количества циклов с помощью алгоритма AI для достижения « интеллектуальной подготовки»;

Разработка экологически чистых технологий:: Сокращение использования органических растворителей (например, эмульгация вместо органической фазы с использованием воды в масляных упаковках (W / O / W)) в соответствии с требованиями охраны окружающей среды и безопасности.

(2) Расширение сферы применения

Биотерапия и генная терапия:: подготовка в масштабе мРНК - вакцины, вектора редактирования генов CRISPR - Cas9, вспомогательных препаратов CAR - T - клеточной терапии (например, активаторов нанодоставки);

Персонализированная медицина:: Индивидуальные DDS для специфических потребностей пациентов (например, программы индивидуальной липидной химиотерапии для пациентов с опухолями);

Новые способы доставки:: ингаляционные нанопрепараты (например, легочные препараты для лечения астмы), транскожные нанопластыри (например, диабетический инсулин, доставляемый через кожу), пероральные нанокапсулы (например, нерастворимые препараты для повышения биодоступности).

VI. ВЫВОДЫ

Проход микроструйного гомогенизатораСинергия с несколькими физическими полями, приводимая в действие микроструей высокого давленияОн обеспечивает основную техническую поддержку для выравнивания диаметра частиц, структурной стабилизации и функциональной точности системы доставки лекарств. Его широкое применение в наночастицах, липидах, наномолоке, нанокристаллах и других препаратах не только решает проблемы неконтролируемого размера частиц, низкой скорости упаковки, потери биоактивности и других проблем традиционной технологии подготовки, но и способствует быстрому развитию биологических препаратов, генной терапии и персонализированной медицины. В будущем, с уменьшением стоимости оборудования, совершенствованием технологического интеллекта и интеграцией с другими технологиями, микроструйный гомогенизатор будет играть более важную роль в области доставки лекарств и станет « основным двигателем» индустриализации препарата.