Как понять, что друзья и враги вируса лизомы увеличивают эффективность борьбы с раком?

Интерес к использованию вирусов для лечения рака восходит к началу 20 - го века, когда ученые наблюдали отступление опухолей при естественных вирусных инфекциях. Однако из - за патогенности вируса и связанной с ним токсичности жизнеспособность этого метода в то время была ограничена.

В последние годы достижения в области генной инженерии привели к повышению безопасности и эффективности зольных вирусов (OV), что привело к росту интереса к лечению лизоцитов (OVT).

В 2015 году Talimogene laherparepvec (T - VEC) был одобрен FDA для использования в лечении злокачественной меланомы с помощью вируса - растворителя.

В настоящее время многие различные OV оцениваются в клинических испытаниях, в том числе аденовирус (AdV), вирус простого герпеса (HSV), вирус оспы, вирус New City Evirus, вирус кори и вирус хорового аутизма, которые, как было показано, имеют опухолевую специфичность, относительно нетоксичны и способны вызывать сильный противоопухолевый иммунитет.

Проблемы

Вирусы - лизоцимы представляют собой новый класс целевой противораковой терапии, предназначенной для селективного заражения, репликации и расщепления опухолевых клеток без ущерба для нормальных здоровых тканей.

Помимо непосредственной активности соломы, OV также демонстрирует двойную надежду в качестве иммунотерапевтического средства. Наличие вирусной инфекции и последующая гибель иммуногенных опухолевых клеток вызывают врожденный и адаптивный иммунный ответ, который опосредует дальнейшее разрушение опухоли.

Активация иммунной системы хозяина является ключевым звеном в разрушении опухоли, опосредованной OV. Тем не менее, противовирусный иммунный ответ может по своей природе ограничивать инфекцию и передачу OV, тем самым снижая эффективность лечения и общую эффективность. Иммунная система хозяина может служить как барьером, так и катализатором, а иногда и двойным действием, в зависимости от конкретной стадии вирусной инфекции.

Таким образом, ключевой проблемой в лечении глиобластовируса является то, как манипулировать иммунной системой хозяина для нашего использования? В частности, как минимизировать противовирусные реакции и удаление вирусов, но в то же время способствовать противоопухолевому иммунному ответу опосредованному разрушению опухоли!

Вирусопосредованная смерть опухолевых клеток

OV опосредует смерть опухолевых клеток с помощью прямых и косвенных механизмов, выступая в качестве прямого цитотоксического агента и терапевтической вакцины против рака.

Эти механизмы связаны с иммуногенными формами многих OV, которые, как правило, вызывают гибель опухолевых клеток, включая иммуногенную цитопатию (apoptosis), некроз (necrosis), фокальную смерть (Pyroptosis) и аутофагию (autophagy), которая способствует активации противоопухолевого иммунного ответа.

Иммуногенная клеточная смерть (ICD) характеризуется воздействием на клеточную поверхность кальциевого сетчатого белка и белка теплового шока, а также высвобождением иммуностимулирующих молекул, таких как АТФ, мочевая кислота и высокоподвижная группа, вставка 1. В отличие от нормального клеточного апоптоза (неиммуногенности), ICD может вызвать противоопухолевый иммунный ответ путем активации дендритных клеток (DC). Кроме того, МКД опухолевых клеток также высвобождает связанные с опухолью антигены (TAA), которые активируют антигенные специфические противоопухолевые иммунные ответы.

OV опосредует разрушение опухолевых клеток двумя основными механизмами: (1) прямой расщепление опухолевых клеток; (2) Индуирование противоопухолевого иммунного ответа хозяина (Источник: frontiers)

Природные антигенные клетки

Антигенные представительские клетки (APC), такие как DC, являются ключевыми средами для врожденного и адаптивного иммунитета, способствуя выработке иммунного ответа путем высвобождения цитокинов и активации Т - клеток.

АПК набирается в инфекционные и воспалительные участки, такие как: в тех местах, где гибнут иммуногенные опухолевые клетки, ДК захватывает вирусы и опухолевые антигены, высвобождаемые во время растворения, и передает их Т - клеткам, тем самым запуская антигенно - специфический адаптивный иммунный ответ, который опосредует остатки и рецидивирует целевое разрушение опухолевых клеток.

Клеточные факторы, вызванные опухолями / вирусами

Опухолевая микросреда (TME) обычно имеет состояние глубокой иммуносупрессии. Опухоли чрезмерно экспрессируют цитокины, такие как интерлейкин - 10 и трансформирующий фактор роста - бета (TGF - β), который подавляет естественный противоопухолевой иммунный ответ. Клеточные и хемокины, полученные в результате опухоли, также включают факторы некроза опухоли - альфа (TNF - α) и эндотелиальные факторы роста кровеносных сосудов, которые способствуют росту и образованию кровеносных сосудов.

Вирусная инфекция стимулирует высвобождение цитокинов (IL - 1, IL - 6, IL - 12, IL - 18, IFN - гамма и TNF - α) и хемокингов (RANTES, MIP - 1 α / β), изменяя баланс воспалительных и противовоспалительных факторов в TME. Помимо непосредственной противовирусной и иммуномодулирующей активности, эти соединения также опосредуют сбор иммунных клеток с дополнительными эффектами. Вирусная инфекция и, как следствие, местное воспаление усиливают эффектную функцию инфильтрированных иммунных клеток, противодействуя иммуносупрессии, вызванной опухолью, и способствуют выработке противоопухолевого иммунитета.

Вражеские иммунологические расстройства

Вирусные инфекции и лизоциты естественным образом активируют врожденные и адаптивные иммунные ответы, которые помогают убивать опухолевые клетки. Тем не менее, иммунный ответ хозяина на вирусную инфекцию также снижает общую эффективность OVT.

Во время иммунного ответа хозяина активация различных компонентов, а также сродство и время действия соломы, по - видимому, связаны с общей эффективностью OVT.

Иммунные расстройства при лечении лизомовирусной терапии (Фото: Frontiers)

1. Передаче OV в месте опухоли препятствует изоляция нейтрализующих антител, комплементарных белков и органов, таких как печень и селезенка;

2. противовирусные реакции, такие как проводимость сигнала интерферона I типа (IFN), ограничивают репликацию вируса в опухолевых клетках;

Клетки из врожденной иммунной системы, такие как нейтрофилы, макрофаги, естественные клетки - киллеры (NK), могут преждевременно прекратить вирусную инфекцию, разрушая опухолевые клетки, зараженные OV;

Иммунная супрессия, вызванная опухолью, такая как обогащение иммуносупрессивных цитокинов, накопление регулируемых Т - клеток, гиперэкспрессия контрольных регуляторов, препятствует выработке и эффектной функции антигенного специфического противоопухолевого иммунного ответа.

Врожденный иммунитет

Вирусная инфекция вызывает выработку противовирусных белков, обогащение цитокинов и концентрацию иммунных клеток на пораженных участках. IFN типа I - это противовирусный белок, который перепрограммирует экспрессию генов в инфицированных и неинфицированных клетках для прямого подавления репликации вируса. IFN также вызывает застой клеточного цикла и цитопатию, повышая экспрессию основного комплекса совместимости тканей (MHC), стимулируя B - клетки к выделению антител и способствуя развитию и размножению Т - клеток памяти.

АПК и другие врожденные иммунные клетки сначала реагируют на вирусную инфекцию, и в дополнение к высвобождению противовирусных цитокинов эти клетки имеют * механизмы, которые могут способствовать противоопухолевой эффективности ОВТ.

Среди них нейтрофилы реагируют на патогены, выделяя активный кислород и протеазу, вызывая некротическую смерть клеток и местное воспаление. В гетерогенной мышиной модели рака толстой кишки накопление нейтрофилов в опухолях, реагирующих на инфекцию OV, приводит к разрушению кровеносной системы опухоли и обширному апоптозу опухолевых клеток.

Доказано также, что NK - клетки являются ключевыми факторами, вызывающими антиопухолевый иммунный ответ, вызванный OV. Они специфичны для клеток, которые не имеют молекул MHC или демонстрируют индуцированные вирусами маркеры клеточного стресса, такие как MIC - A / B, и вызывают гибель клеток, высвобождая гранулы и перфораторы, одновременно активируя рецепторы, индуцирующие цитопатию.

Можно заметить, что отношения агонистов / антагонистов между иммунной системой и OV не статичны, а развиваются с стадией инфекции и разрушения опухоли.

Адаптивный иммунитет

Когда вирус или TAA попадает в клетки адаптивной иммунной системы, он активирует антигенные специфические клетки и гуморальный иммунитет.

Клеточный иммунитет

Основными противоопухолевыми клетками адаптивной иммунной системы являются CD8 + CTL (цитотоксические Т - клетки), которые, как было показано, являются ключевыми средами для антиопухолевого иммунитета, индуцированного OV, который распознает специфические антигены и вызывает гибель клеток, высвобождая перфорин и гранулы.

На фоне ОВТ появляется КТ *, направленный на вирусный антиген, а затем TAA - специфический КТЛ. APC также активирует CD4 + T - вспомогательные клетки, которые высвобождают воспалительные цитокины, которые дополняют функцию убийства CTL и имеют решающее значение для развития противоопухолевого иммунитета.

Жидкостный иммунитет

Воздействие вирусных частиц на организм вызывает гуморальный иммунный ответ, активированные В - клетки выделяют антитела, которые нейтрализуют или настраивают антитела для подавления вирусной функции и способствуют удалению вирусной инфекции.

Стратегия реагирования

Стратегия 1: Уменьшение ранней очистки от вирусов

Для того, чтобы играть терапевтический эффект, OV должен сохраняться достаточно долго и индуцировать достаточное количество растворимого эффекта, чтобы стимулировать выработку стойкого адаптивного противоопухолевого иммунитета.

Тем не менее, вирусы являются чужеродными патогенами и естественным образом вызывают иммунный ответ хозяина, опосредуя их удаление. После введения в организм вирусные частицы завернуты нейтрализующими антителами и устранены комплементарно - зависимым способом. Инфляция врожденных иммунных клеток и специфических Т - клеток вирусного антигена разрушает инфицированные опухолевые клетки, но также может остановить инфекцию OV до достижения * терапевтического эффекта.

Это означает, что мгновенное подавление раннего иммунного ответа имеет потенциал для улучшения доставки OV в опухолевые участки, продления вирусной инфекции и повышения общей эффективности OVT.

Низкая доза химиотерапии или терапия TGF - β

Подавление инфильтрации иммунных клеток в ранней опухоли показало результаты усиления репликации OV, снижения скорости удаления OV и повышения противоопухолевого эффекта в нескольких мышиных моделях глиомы.

Предварительная обработка иммуносупрессивных химиотерапевтических препаратов

Доказано, что циклофосфамид, например, улучшает передачу вируса, способствует репликации и повышает активность растворителей, устраняя противовирусные антитела и разрушая комплементарные функции.

Полимеры для модификации вирусной оболочки

Такие комбинации, как полиэтиленгликоль и N - [2 - гидроксипропилен] метилакриламид (HPMA) или липидная упаковка, защищают OV от нейтрализации серофактора и предотвращают выработку новых противовирусных антител.

Клеточный носитель

OV может быть скрыт внутри клеточного носителя и транспортирован в место опухоли. В ответ на злокачественные опухоли головного мозга интерстициальные стволовые клетки (MSC) и нервные стволовые клетки (NSC) демонстрируют перспективный доклинический потенциал в качестве векторов OV. Как MSC, так и NSC обладают естественной тенденцией к первичным опухолям и их метастазам и считаются иммунопривилегированными.

Ингибиторы Деацетилазы Plus

Ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC) представляют собой новый класс противоопухолевых препаратов, которые в основном повышают эффективность OVT, подавляя индукцию гена активации IFN. Было показано, что ингибиторы HDAC усиливают репликацию вируса, уменьшают сбор иммунных клеток в ранних опухолях и повышают активность OV в различных опухолях.

В качестве эпигенетических модификаторов транскрипции ингибиторы HDAC также изменяют экспрессию генов клеток, способствуют стагнации роста и увяданию опухолевых клеток, препятствуют образованию опухолевых кровеносных сосудов и повышают устойчивость опухолевых клеток к эпидемиям, увеличивая экспрессию MIC - A / B, MHC и конъюнктивирующих молекул.

Стратегия 2: Усиление противоопухолевого иммунного ответа

Во время и после разрушения опухоли, опосредованной OV, лучше побеждать.За мной.Удар, усиливая противоопухолевый иммунный ответ хозяина, еще больше разрушает остаточные или рецидивирующие опухолевые клетки. Это может быть достигнуто путем снижения иммуносупрессии, вызванной опухолью, повышения иммуногенности опухолевых клеток или прямой активации иммунного ответа хозяина.

Вооруженный OV

Генетически модифицированный OV делает его экспрессивным воспалительным фактором и способствует развитию местного воспаления, как компенсируя иммуносупрессивные свойства TME, так и собирая и активируя эффектные иммунные клетки.

Комбинированная терапия

1.Plus Химиотерапия

Соединения, которые в совокупности вызывают клеточный стресс или повреждение ДНК, такие как химиотерапия, могут стимулировать экспрессию активных рецепторов NK - клеток и стимулировать опухолевую МКД, тем самым усиливая иммуногенность опухолевых клеток.

2. Ингибиторы пунктов иммунологического контроля Plus

Антитела CTLA - 4, PD - 1 / L1 восстанавливают противоопухолевый клеточный иммунный ответ, улучшая функцию Т - клеток, но в настоящее время реакция у пациентов невелика. Имеются данные о том, что ингибиторы OV комбинированной иммунной контрольной точки могут вызывать относительно мощный антигенный специфический противоопухолевой иммунный ответ.

Plus CAR - T клеточная терапия

CAR - T - клетки могут связывать TAA на поверхности опухолевых клеток, вызывая противоопухолевый иммунный ответ, но в настоящее время не очень эффективны в реальных опухолях. Доклинические исследования OV в сочетании с CAR - T показали, что оба метода лечения контролируют рост опухоли независимо / дополнительно.

Заключение

Теоретически, противоопухолевое действие OV может быть достигнуто путем ослабления раннего иммунного ответа, чтобы позволить OV реплицироваться, растворяться и распространяться, а затем стимулировать иммунную систему хозяина, чтобы уничтожить любые остаточные опухолевые клетки.ЮйХуа.

Наше понимание процессов противовирусного / противоопухолевого иммунного ответа, вызванных лизомовирусами, нуждается в дальнейшем совершенствовании, и легкое регулирование каждого из этих процессов будет в значительной степени способствовать развитию лечения лизомовирусами. (Биологическая долина)